Im Jahre 1861 wurde der Diakonissenverein in Frankfurt gegründet. Er ist Vorläufer des Diakonissen-Krankenhauses.

Zwei Jahre später mietete man eine Wohnung im Schulhaus des Frauenvereins am Rechneigraben an und zog 1866 in die Querstraße 3 um. 1870 kaufte man von Herrn von Holzhausen und der Stadt Frankfurt das Grundstück an der heutigen Eschersheimer Landstraße und zog 1874 dorthin um.

Das erweiterte Diakonissen Mutterhaus und das Krankenhaus wurden 1912 eingeweiht.

Beide Häuser wurden 1944 im zweiten Weltkrieg zerstört. 1955 konnte man in die wieder aufgebauten Gebäude zurückkehren.

Eine Röntgenabteilung und Operationsräume wurden 1956 in Betrieb genommen. Das Krankenhaus wurde 1969/70 umgebaut und modernisiert.

Zwischen 1993 und 1995 baute man einen neuen Funktionstrakt mit Operationssaal an. Im Jahre 1998 wurde das Haus vollständig renoviert und umgebaut. Im Untergeschoss wurde die physikalische Therapie in neuen Räumen etabliert.